Ciertas formas de leucemia tienden a atacar temprano en la vida y afectan a muchos más niños que adultos.
La leucemia, que interrumpe el crecimiento celular normal en la sangre y la médula ósea, representa casi un tercio de todos los casos de cáncer infantil, según la Sociedad Americana del Cáncer (ACS). La enfermedad se manifiesta en varias formas, y los subtipos que afectan principalmente a los niños generalmente progresan rápidamente y requieren un tratamiento inmediato y agresivo. Aunque existen similitudes entre las leucemias infantiles y adultas, la evidencia sugiere que los cánceres no comparten las mismas raíces genéticas.
"Lo que se sabe desde hace algún tiempo es que existen claras diferencias genéticas entre el cáncer infantil y el cáncer adulto", dijo el Dr. Thomas Mercher, director de investigación de hematología-oncología del Instituto Nacional de Investigación Médica y de Salud de Francia y Gustave Roussy. instituto de investigación en Villejuif, Francia. Los estudios sugieren que las peculiaridades genéticas específicas observadas en las células de leucemia infantil pueden surgir muy temprano en la vida, o incluso en el útero, pero la forma en que esto sucede paso a paso "generalmente no está claro", dijo Mercher.
Ahora, una nueva investigación sugiere que la leucemia infantil puede ser capaz de secuestrar solo células jóvenes en desarrollo, como las que se encuentran en fetos y niños, no las células maduras de adultos adultos.
Para investigar por qué ciertas leucemias pueden aprovecharse de células inmaduras, Mercher y sus colegas recolectaron muestras genéticas de pacientes jóvenes con una forma particularmente agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA) y replicaron la enfermedad en modelos de ratones. El estudio del equipo, publicado el 29 de octubre en la revista Cancer Discovery, sugiere por qué el cáncer aparece temprano en la vida, a menudo antes de que el niño afectado cumpla 2 años.
"Las alteraciones genéticas que estudiamos aquí solo se encuentran en la leucemia infantil", agregó Mercher.
En general, la AML es más frecuente en adultos que en niños; La enfermedad representa menos del 25% de todos los casos de leucemia infantil, según la Sociedad Americana del Cáncer. Sin embargo, un subtipo raro llamado "leucemia mieloblástica aguda tipo 7" (AML-M7) aparece predominantemente en bebés menores de 2 años. Los niños con otras formas de AML desarrollan la enfermedad más adelante en la vida, alrededor de los 6 años, y muestran mejores tasas de supervivencia que los individuos con el subtipo más agresivo, señalaron los autores en un comunicado.
¿Podrían las edades de los niños al momento del inicio de la enfermedad ofrecer pistas sobre por qué estos cánceres tienen resultados tan diferentes? Para averiguarlo, los investigadores observaron los genes de los niños.
Mutaciones de estilo Frankenstein
En 2012, el equipo reunió células de leucemia de niños y adultos que tenían AML-M7, descubriendo una diferencia clave entre el material genético en los niños y los adultos. Muchas de las células de los niños contenían genes que se habían fusionado, al estilo de Frankenstein, para formar nuevos genes híbridos. Individualmente, los genes juegan un papel importante en el desarrollo de las células sanguíneas, pero una vez unidos, esos genes pueden dirigir a las células a construir proteínas inusuales y finalmente transformarlas en células cancerosas, teorizaron los investigadores. Ninguno de estos "genes de fusión" apareció en una sola célula de leucemia adulta, lo que insinuó que el equipo podría estar en algo.
Después de que los investigadores publicaron este hallazgo inicial, ellos y otros científicos encontraron una amplia evidencia de genes de fusión en la leucemia AML-M7. Pero nadie sabía exactamente qué hacían estos genes híbridos o por qué aparecían solo en niños.
Entonces, Mercher y sus colegas continuaron investigando, enfocando su investigación en un gen de fusión conocido como ETO2-GLIS2. Soldando juntos dos genes normalmente separados, ETO2 y GLIS2, la mutación aparece en aproximadamente el 30% de los niños con AML-M7 y parece estar relacionada con malas respuestas al tratamiento del cáncer y bajas tasas de supervivencia, escribieron los investigadores. Para saber cómo esta mutación impulsa el cáncer, el equipo observó cómo el gen de fusión tomó el control de las células madre hematopoyéticas, células que normalmente dan lugar a células sanguíneas sanas pero que pueden ser secuestradas por la leucemia.
Los científicos desarrollaron un modelo de ratón en el que podían activar o desactivar la mutación ETO2-GLIS2 en un tejido dentro del ratón. Ejecutaron su experimento en ratones fetales y adultos para ver si el gen de fusión afectaría a las células de manera diferente dependiendo de la etapa de desarrollo de las células.
Resulta que eso es exactamente lo que sucedió. Cuando el equipo activó ETO2-GLIS2 en células madre fetales, las proteínas resultantes parecieron alterar las vías celulares que normalmente convierten las células en células sanguíneas sanas. Básicamente, el gen de fusión activó un "interruptor molecular" que transformó rápidamente las células madre en leucemia agresiva. El bloqueo de la activación de ETO2-GLIS2 en los mismos ratones fetales activó el interruptor, frenó el crecimiento del cáncer y permitió que las células madre se convirtieran en sangre normal una vez más.
En comparación, las células madre adultas parecían "mucho menos propensas a provocar leucemia" cuando se activó ETO2-GLIS2, dijo Mercher. De hecho, el gen de fusión no parecía ser un impulsor clave de la progresión de la leucemia en ratones adultos.
"La etapa de desarrollo de las células en las que surge la mutación determina la agresividad y el tipo de leucemia que se presenta", dijo Mercher.
Los resultados "muestran que más personas deberían prestar atención al entorno de la médula ósea fetal", donde se pueden encontrar células madre hematopoyéticas, dijo el Dr. Mignon Loh, un hematólogo-oncólogo pediátrico de la Universidad de California en San Francisco, que no era involucrado en el estudio. El entorno inmediato, o nicho, donde se desarrolla una célula madre fetal se ve muy diferente del entorno que rodea a una célula adulta, dijo.
"Cuando eres un bebé y has estado incubando durante 9 meses, ese nicho es bastante puro", dijo Loh. Las distinciones importantes entre la leucemia infantil y adulta pueden estar en cómo funciona la médula ósea en personas de diferentes edades y cómo el cáncer se apropia de ese tejido para sus propios fines, dijo.
La investigación sobre ETO2-GLIS2 también puede arrojar luz sobre cómo otras formas de leucemia infantil dependen de los genes de fusión, siempre que los hallazgos del equipo en ratones sean ciertos en humanos, dijo Loh. En términos más generales, una mayor investigación sobre la naturaleza de las células madre fetales en general podría revelar otras vías por las cuales la leucemia explota las células en desarrollo, dijo.
"Puede haber algo permisivo sobre una célula madre fetal" que le permita transformarse en cáncer maligno, dijo Loh. Si la investigación futura pudiera determinar cómo las mutaciones específicas de los niños causan leucemia, se podrían desarrollar medicamentos para detener o detener la enfermedad, agregó Mercher.
"Eso sería como el Santo Grial", dijo Loh.
